アルツハイマーに強い細胞の秘密、タウを掃除する司令役の遺伝子を発見

アルツハイマー病では、脳に「タウ」というタンパク質が異常にたまり、神経細胞が弱っていく。ところが、同じようにタウにさらされても、平気な細胞がある。なぜ、ある細胞は倒れ、ある細胞は生き残るのか。その粘り強さの秘密を、アメリカの研究チームが、遺伝子を網羅的に調べて突き止めた。

カギは、タウを掃除する能力の差にあった。しかも、その掃除の「司令役」となる遺伝子を、数万個の遺伝子を総当たりで調べる、力技のような手法で見つけ出したのだ。「なぜあの人は認知症になり、あの人はならないのか」という素朴な疑問の答えの一端が、細胞一つひとつの中の、掃除係の数にあったのかもしれない。丁寧に読み解いていこう。

タウは本来、味方だった

神経の「線路」を支える枕木

まず、タウとは何かを知っておこう。タウは、神経細胞の中にある「微小管」という構造に結合するタンパク質だ。微小管は、細胞の中で、栄養やさまざまな荷物を運ぶ、線路のようなレールの役割を果たす。タウは、このレールに巻きつくように結合し、レールがバラバラにならないよう束ねて安定させる。いわば、線路を支える「枕木」のような、大切な役目を持っている。正常なタウは、神経の機能維持に欠かせない、頼れる味方なのだ。

ところが、このタウが、あることをきっかけに敵に変わる。タウには、リン酸がつく場所がたくさんあり、過剰にリン酸がつくと、微小管から外れて、互いに凝集しはじめる。これが進むと、「神経原線維変化」と呼ばれる、異常な塊になる。レールを支えるはずの枕木が、劣化してさびつき、線路ごと引きちぎって積み上がった、ガラクタになってしまうのだ。しかも、この凝集したタウ自体が毒性を持ち、神経を内側から傷つけていく。アルツハイマー病では、この神経原線維変化が、アミロイドβと並ぶ、二大病理とされている。

なぜ、細胞ごとに強さが違うのか

ここで、目を引く事実がある。アルツハイマー病の脳では、すべての神経細胞が、同じスピードで倒れるわけではない。ごく初期には、記憶に関わる特定の部位の神経細胞が真っ先にダメージを受け、その後、決まった順序で、病変が脳全体に広がっていく。同じ脳、同じタウにさらされていながら、何年も持ちこたえる細胞と、早期に脱落する細胞がある。

この、持ちこたえる力を「レジリエンス(抵抗力)」と呼ぶ。同じ台風が来ても、耐震補強した家と、老朽化した家屋では、被害が違う。それと同じで、同じタウにさらされても、しっかりした「装備」がある細胞は、倒れないのだ。だが、具体的にどの分子が、このレジリエンスの正体なのかは、長年の謎だった。今回の研究は、この謎に、「タウを掃除する能力の差」という、具体的な答えの一端を示したのである。

細胞の「ゴミ処理システム」

作る・畳む・壊すのバランス

タウの掃除の話を理解するには、細胞の「ゴミ処理システム」を知る必要がある。細胞の中では、日々、膨大な数のタンパク質が作られ、正しい形に折りたたまれ、役目を終えると分解される。この「作る・畳む・壊す」のバランスが保たれた状態を、「プロテオスタシス(タンパク質恒常性)」と呼ぶ。この品質管理の乱れが、多くの神経の病気に共通して見られるのだ。

品質管理の主役の一つが、「ユビキチン・プロテアソーム系」だ。不要なタンパク質に、「ユビキチン」という小さな目印を付ける。すると、「プロテアソーム」という筒状の分解装置が、その目印を認識して、内部で細かく刻んで処理する。いわば、ゴミに荷札を貼って、ゴミ収集車に回収させる仕組みだ。とりわけ神経細胞は、一生分裂しない、一生モノの細胞なので、他の細胞以上に、この品質管理に依存している。

加齢とともに、掃除が追いつかなくなる

問題は、この品質管理の能力が、加齢とともに低下することだ。工場の生産ラインには、作る係だけでなく、不良品を回収する検品係が必須だ。その検品係が疲れて見逃しが増えると、不良品、つまり異常なタンパク質が、現場に積み上がっていく。神経細胞の中でも、同じことが起きる。掃除が追いつかなくなると、異常なタウがたまり、細胞を傷つけていく。

つまり、レジリエンスの高い細胞と、低い細胞の違いは、この掃除能力の差にあるのではないか。研究チームは、そう仮説を立てた。そして、その掃除の「司令役」となる分子を特定するために、驚くべき手法を用いた。数万個の遺伝子を、一つずつ潰して調べる、総当たりの実験だ。目には見えない「ゴミ出しルール」が、体の隅々で毎秒回っている。その乱れが、老化や病気につながる。ならば、そのルールを司る存在を、探し出せばいい。

掃除の司令役を、遺伝子の総当たりで発見

2万個の遺伝子を、一つずつ潰す

その総当たりの手法が、「CRISPRスクリーニング」だ。細胞が持つ、およそ2万個の遺伝子を、一つずつ機能停止させ、それぞれがタウの蓄積にどう影響するかを、網羅的に調べる。研究チームは、タウの塊を作るように仕込んだ、iPS細胞由来の神経細胞を使った。ヒトのiPS細胞から、ヒトの神経細胞に近いものを、培養皿の上で大量に再現し、そこで実験を行ったのだ。

この手法の強みは、「狙いを定めず、全遺伝子を疑う」総当たり戦であることだ。研究者の思い込みでは、たどり着けない意外な経路まで、芋づる式に見つかる。工場の全スイッチを一つずつ切ってみて、どのスイッチを切ると製品の不良率が上がるかを、総当たりで調べるようなものだ。この地道で大規模なふるい分けの末に、一つの遺伝子が、最有力候補として浮かび上がった。

浮かび上がった「Cul5」という現場監督

その遺伝子は、「Cul5(キュリン5)」と呼ばれるものが作るタンパク質だった。Cul5は、単独では働かず、別のタンパク質を助手として使い、複合体を形成する。この複合体が、タウ分子の特定の部分を認識してつかまえ、ユビキチンという目印を、次々と付けていく。目印が付いたタウは、分解装置に「これは廃棄物だ」と認識され、処分される。

つまりCul5は、タウが固まって塊になる前の段階で、先回りして処分する「司令塔」だ。掃除係の招集をかける、現場監督のような存在である。ゴミにバーコードを貼って、ゴミ収集車に持って行かせる、清掃指令係だ。決定的だったのは、ヒトの脳組織を調べたところ、このCul5を多く持つ神経細胞ほど、実際の脳で生き残っている割合が高い、という相関が確認されたことだ。たった一つの遺伝子の量の違いが、脳の中で生き残る細胞と、消えていく細胞を、分けているのかもしれない。

ストレスが、掃除をすり抜けるゴミを生む

ミトコンドリアの不調が引き金

研究は、さらに踏み込んで、なぜ異常なタウが生まれるのかにも、手がかりを示した。鍵は、細胞のエネルギーを作る「ミトコンドリア」の機能低下だ。ミトコンドリアの調子が悪くなると、活性酸素が過剰に発生し、細胞が「酸化ストレス」の状態になる。この酸化ストレスが、タウ分子を直接酸化し、通常の分解経路では処理しきれない、異常な断片を生み出すことが確認された。

つまり、ストレスは、正規の掃除ルートをすり抜けてしまう「はぐれゴミ」を作り出す、元凶なのだ。工場の非常事態で発生した不良品を、通常の検品ラインが見逃してしまう。そんな構図である。そして、この見逃されがちなゴミが積み上がるか、片付くかの分かれ目が、Cul5のような監視役が、どれだけ充実しているか、なのである。ゴミの発生と、掃除の能力。その綱引きが、細胞の運命を決めていた。

二正面からの、新しい戦略

この発見が示す、新しい治療の方向性は、注目に値する。「異常なタウを直接攻撃する」のではなく、「細胞がもともと持つ掃除機能を強化する」という、発想の転換だ。これまでのタウを標的にした薬は、抗体で外側から中和したり、リン酸化を防いだりする手法が中心だった。だが、今回の発見は、体にもともと備わっている専用の掃除ルートを強化する、という新しい選択肢を加える。

壊れた蛇口を直接止めるだけでなく、排水溝そのものを太くする発想だ。しかも、ミトコンドリアの不調が異常タウを生む引き金になるという知見は、酸化ストレス対策もまた、タウ病理の間接的な予防になりうることを示す。「掃除係を増やす」「ゴミの発生源を減らす」という、二正面からのアプローチが見えてきたのである。

「敵をやっつける薬」ではなく、「体にもともとある掃除人を応援する」という発想は、これからの神経の病気の治療の、一つの潮流になるかもしれない。

まだ「宝の地図」が見つかった段階

培養皿の中の、基礎研究

ここで、慎重に伝えたいことがある。今回の研究は、あくまで培養皿の中の、iPS細胞由来の神経細胞を用いた、基礎研究だ。実際の脳や患者への応用には、いくつもの段階が残っている。研究者自身も、培養された神経細胞は、血管や免疫細胞などを欠く、単純化されたモデルである点を、限界として挙げている。

ヒトの脳組織のデータと相関が確認されたとはいえ、それは「関連がある」ことを示すにとどまる。Cul5を増やせば、実際にタウ病理の進行を止められるかどうかは、今後、動物モデルでの検証、さらには臨床試験を経なければ、わからない。宝の地図の「ありか」が分かった段階であり、実際に掘り当てて、金塊、つまり治療薬を手にするまでには、まだ長い道のりが残っているのだ。

「治療法の手がかり」という段階

新薬の開発には、通常10年単位の期間がかかる。基礎研究の発見が、実際の治療薬として患者に届くまでの道のりは、決して短くない。今回の成果は、「治療法そのもの」ではなく、「治療法を探すための、新しい手がかり」が見つかった段階と捉えるのが、正確だ。華々しい発見のニュースほど、「すぐ薬になる」と早合点しがちだが、そうではない。

とはいえ、この手がかりの価値は、決して小さくない。長年、謎だった細胞のレジリエンスの正体に、一つの具体的な分子の名前が与えられた。それは、次の研究の、確かな出発点になる。気長に、しかし確かな一歩として、見守りたい研究だ。

派手さはなくとも、こうした地道な発見の積み重ねが、いつか決定的な治療へと、つながっていく。

ノーベル賞の技術が、解き明かした物語

二つの技術の、掛け合わせ

この研究が可能になった背景には、二つの画期的な技術がある。一つは、遺伝子を狙って操作できるCRISPR。もう一つは、ヒトの細胞から神経細胞を作れるiPS細胞だ。どちらも、ノーベル賞の対象となった技術である。iPS細胞は、いわば培養皿の中に作る、ミニチュアの脳細胞工場。CRISPRは、その工場の全スイッチを一つずつ試す、検査官だ。

これら二つの技術が組み合わさることで、「ヒトの神経細胞を使い、ヒトの全遺伝子を対象に、ヒトの病気の謎を解く」という、10年前には難しかった研究が実現した。ノーベル賞級の技術が二つも組み合わさって、初めて見えてきた、たった一つの遺伝子の物語。基礎科学の積み重ねの先に、こうした発見があるのだと思うと、感慨深い。

「なぜ」を、分子の形にまで分解する

「なぜ、ある人は認知症になり、ある人はならないのか」。この、誰もが抱く素朴な問いに、科学は、少しずつ答えを与えつつある。その答えの一部が、細胞の中の掃除係の数、そして、その掃除を指揮する一つの遺伝子にあった。「なぜ」を、分子の形にまで分解していくと、日常の何気ない現象の裏に、精巧な仕組みが隠れていることが見えてくる。

認知症は、多くの人にとって、身近で切実な問題だ。だからこそ、その本質に迫る、こうした研究の一つひとつが、大きな意味を持つ。今回の発見が、いつか、多くの人を助ける治療へとつながることを願いながら、次の報告を待ちたい。確かめられたことを一つずつ積み上げていく、その先に、多くの人を助ける答えが、待っているのかもしれない。