血液型に47番目『MAL』誕生! 1972年からの謎ついに解決

体調を崩して輸血が必要になったとき、多くの人はABO型とRh型さえ合えば大丈夫だと思っている。ところが、赤血球の表面には数百種類ものマーカー(抗原)が並んでいて、そのなかには「99.9%以上の人が持っているのに、まれに持たない人がいる」という特殊なマーカーがある。

その代表格がAnWj抗原だ。存在は1972年から知られていたのに、どの遺伝子がこの抗原を作っているのかは半世紀以上わからないままだった。ようやくその正体が特定された。英ブリストルのNHS Blood and TransplantとUniversity of Bristolを中心とする研究チームが、原因遺伝子はMALだと突き止め、AnWjを含む新しい血液型システム「MAL」が国際輸血学会(ISBT)により47番目の血液型として正式に登録された。研究成果は米国血液学会誌『Blood』2024年12月26日号(144巻26号、2735〜2747ページ)に掲載されている。

半世紀続いた「AnWj」の正体探し

血液型といえばA、B、O、AB、あとはRhの陽性と陰性、というのが一般的な認識だ。しかし国際的にはこれまで46種類の血液型システムが定義されてきた。それに新しく加わったのが、今回のMALだ。

そもそも血液型システムに認定されるハードルは意外に高い。「まれな抗原がある」だけでは足りず、抗原と、それを作る遺伝子・分子とのつながりが確定して初めて「システム」を名乗れる。AnWjは、この最後の関門である遺伝子との対応が長年つながらなかった。

過去にはCD44や、ヒストンメチル基転移酵素Smyd1との関連が提唱されたこともある。だが決定打はなく、教科書には「血液型らしい振る舞いをするが、正体不明の抗原」として長らく残り続けた。半世紀は、一人の研究者の職業人生をまるごと使い切ってしまう長さでもある。

なぜこれほど長引いたのか。最大の理由は、生まれつきAnWj陰性の人がとにかく稀だったことにある。比較に使える患者のDNAがほとんど集まらず、研究者は答え合わせの材料そのものに乏しかった。加えて、のちに犯人と判明するMalタンパク質は赤血球での役割がほとんど知られておらず、目立った手がかりを残していなかった。少ない検体と、正体の見えにくいタンパク質。この二重のハンディが、半世紀にわたる停滞を生んだのだ。

そもそもABOやRhは、赤血球表面に並ぶ数百種類の分子のごく一部でしかない。ふだんの輸血ではABOとRhの適合ばかりが注目されるが、めずらしい抗体を持つ患者では、あまり知られていない抗原の一致が生死を分けることもある。AnWjはまさにその一つだった。

99.9%が持つ「印」を持たない、ごくまれな人たち

AnWj抗原は全人類の99.9%以上が持つ。裏を返すと、ごくわずかにいる「AnWj陰性」の人は、世界中で数人単位でしか報告されていない。ふだんは何の不都合もない。だが自分がAnWj陰性なのに、それを知らずに献血された「AnWj陽性の血」を輸血されると、体は「見慣れない印」に反応する。抗体ができ、次の輸血のときに赤血球が破壊される可能性が生じる。

さらに厄介なのは、AnWjを持たない理由が一つではない点だ。ほとんどのケースでは、白血病などの血液疾患やある種のがんによって抗原の発現が一時的に抑えられて陰性化する。生まれつき遺伝子レベルで陰性なケースは、世界でごく少数しか報告されておらず、比較用のDNAサンプルすら集めにくい状態が長く続いた。

言い換えると、AnWj陰性者のなかには「もともとMALが働いていない人」と「病気で一時的にMalが赤血球から消えている人」の二種類が混ざっている。臨床の現場では、この二つを区別できないまま「合わない血しかない」という難題に医師が向き合ってきた。輸血医学の未解決課題としては地味だが、命に直結する未解決課題だ。

ここに輸血医療特有のジレンマがある。ある抗原を99.9%以上の人が持つということは、その抗原への抗体を持ってしまった人にとって、適合する血液がほぼ存在しないことを意味する。数百、数千の在庫を当たっても合う血が見つからない、という事態が現実に起こりうる。しかも、その人が「生まれつきの陰性」なのか「病気による一時的な陰性」なのかを見分ける手立ても長らく無かった。医師は正体のわからない相手と、手持ちの合わない血だけで向き合わざるを得なかった。

手がかりはMAL遺伝子の欠損だった

今回の研究チームが取り出した武器は全エクソーム解読(whole-exome sequencing)だ。エクソームとはDNAのうち「タンパク質の設計図」にあたる部分。数万個の遺伝子のなかから「陰性の人たちだけに共通する変化」を、あらかじめ候補を絞らずに探すことができる。従来の候補遺伝子アプローチは「怪しい容疑者を一人ずつ調べる」やり方だったが、エクソーム解読は「街の全住民を一度にスキャンする」ようなものだ。

解析対象は5人の遺伝性AnWj陰性者。うちひと組はアラブ系イスラエル人の家族で、家系内に陰性が集まっているという貴重なケースだった。さらに、1970年代に「最初のAnWj陰性者」として発見された女性が2015年に献血していた血液サンプルまで、半世紀の時を超えて解析に合流させた。生きた時代がバラバラの人々の血が、同じ結論に向かって集まった格好だ。

浮かび上がった容疑者は、それまで血液学ではほぼマークされていなかったMALという遺伝子だった。全員に共通していたのは、MALの決まったエクソン(タンパク質の設計図の一区画)が両親由来の両方の遺伝子(ホモ接合)から欠けているという「大きな欠損」だ。過去に候補として名前が挙がったCD44やSMYD1には、共通する変異は見つからなかった。

MALは「ミエリン・リンパ球タンパク質(Mal)」の設計図で、細胞膜を何度も貫通する脂質性の小さなタンパク質を作る。神経細胞のミエリン鞘やリンパ球の膜輸送に関わることは以前から知られていたが、赤血球でどう働いているかはほとんど誰も追いかけていなかった。灯台下暗しの遺伝子だったわけだ。

決め手は「MALだけを戻す実験」

遺伝子の欠損が見つかっただけでは、まだ「MALが本当にAnWjの正体か」の証拠にはならない。研究チームは念を押すように、独立した細胞実験を積み上げた。

まず、AnWj陽性の人の赤血球には完全な長さのMalタンパク質があり、AnWj陰性の人の赤血球には、遺伝性・病的抑制のどちらの背景でもMalがまったく検出されなかった。次に抗MAL抗体とAnWj抗体を同じ赤血球にぶつけると、両者は互いの結合を妨害した。同じ分子の同じ場所にとりついている、という状況証拠だ。

とどめは過剰発現実験だった。赤血球のもとになる細胞株にMalを人工的に大量発現させると、その細胞はAnWj抗体と反応する赤血球様の性質を獲得した。CD44がその細胞にあってもなくても関係なく、Malさえ入ればAnWj抗原が現れる。壊れた形のMALでは反応しない。念のためこの過剰発現は培養皿の一株だけでなく複数条件で再現され、CD44とは独立にMalが決定因子だと示された。

Malの存在がAnWj抗原の必要条件でもあり十分条件でもある。ここで初めて、状況証拠の集合体が因果関係の証明に変わった。単に「同じ患者にAnWj陰性とMAL欠損が同居していた」から一歩踏み込んで、「Malを与えると抗原が生まれ、奪うと消える」ことが実験で示された意味は大きい。

この「入れると現れ、壊すと出ない」という組み立ては、因果を示す実験の王道でもある。単なる相関、つまり陰性者にたまたまMAL欠損が多いだけなら、別の遺伝子が真犯人という可能性が残る。だがMalを足したときだけ抗原が現れ、壊れたMalでは現れないとなれば、Mal以外の説明は成り立ちにくい。細胞にCD44があってもなくても結果が変わらなかったことも、容疑者をMal一本に絞り込む決め手になった。

47番目の血液型としてISBTに承認

これで一連の証拠がそろい、AnWjはMAL遺伝子が作るMalタンパク質のマーカーとして再定義された。国際輸血学会(ISBT)は、MALを47番目の血液型システム(ISBT 047)として正式に承認した。同じ時期にER、CD36、ATP11Cも新しい血液型システムに加わり、この期間だけで4種類が同時に正式登録される異例の勢いになった。

そもそも「血液型システム」という称号は、名簿に一行を書き足すのとはわけが違う。ある抗原をシステムと認めるには、その抗原と、それを生み出す遺伝子・分子の対応を明確に示さなければならない。まれな抗原が見つかっただけでは足りないのだ。AnWjは1972年の発見から半世紀、この最後の条件を満たせずにいた。MAL遺伝子とMalタンパク質という答えがそろって初めて、正式なシステムへの扉が開いた。登録番号ISBT 047は、その長い証明作業に打たれた到達点の印だ。半世紀の宿題に、ようやく赤ペンで丸がついた瞬間だった。

主著者のLouise A. Tilley博士は「AnWjの遺伝的背景は50年以上の謎で、私自身は約20年間その解明を追ってきた」と述べた。続けて「遺伝的なケースがあまりに稀で、従来の候補遺伝子アプローチではたどり着けなかった。エクソーム解読なしには絶対に到達できなかったし、Malが赤血球でどう働くかについてはほとんど何も知られていなかった」と述懐している。研究の成否を決めたのは、当てをつけずに全遺伝子を横断できる新技術と、世界中に散らばる少数のAnWj陰性家族を集めきった13人の共同研究チームだった。

2026年に相次いだ「合わない血」の症例

登録は達成された。次の局面は、実際の患者の現場で役立てられるかどうかだ。2026年、この分野で対照的な二つの症例が報告された。

一つは75歳の男性の症例。重度の貧血で入院した患者に抗AnWj自己抗体が見つかり、適合血液がまったく手に入らなかった。医師団は不適合と分かった血液を、リスクを承知で輸血せざるを得なかった。遺伝子検査の結果、患者のMAL遺伝子は正常だった。彼の抗体は生まれつきの欠損ではなく後天的に生じたもの、と分子レベルで説明できた。幸い溶血反応は起きなかった。

もう一つは高悪性度B細胞リンパ腫の患者だ。補体を活性化させる抗AnWj自己抗体を持ち、不適合輸血後に赤血球破壊のサインが現れた。医師はスチマリマブ(sutimlimab)という、免疫の補体経路を止める薬を用いた。この薬をAnWj関連の溶血に用いた報告は世界で初めてだった。ただし研究者は「症例が複雑で治療期間も短いため、有効性の確定的な結論は出せない」と慎重な姿勢を崩していない。1例報告と観察研究は、そのままRCT級の証拠にはならないため、他の患者に一般化するには追試が要る。

これらの症例は、「遺伝性AnWj陰性」と「病気で後天的にAnWj抗体を持った人」を分子レベルで見分ける道具の必要性を強くにじませた。今回の発見は、まさにその見分けを可能にする遺伝子検査(ジェノタイピング)の設計図を医療現場に手渡したことになる。既存の血液型ジェノタイピング検査のパネルに、MALの決まった領域を組み込めばよい。

つまり今回の成果は、稀な患者と適合するドナーの双方を、症状が出る前に遺伝子の側から先回りして探せる道を開いたことになる。抗体ができてから合う血を探し回るのではなく、あらかじめ台帳に載せておく——輸血医療の順番を一つ入れ替える発想だ。

血液型は、まだ増え続けている

MALが47番目に登録されたのは終着点ではない。ISBTは2026年9月、新たにJAMAを49番目の血液型システムとして正式承認した。血液型は今この瞬間も、一つずつ増え続けている。

ヒトの血液の遺伝地図は、いまも書き換えられ続けている。ABO式に慣れた私たちからすると、血液型が「47」「49」と番号で増えていくのは奇妙に映るかもしれない。だが実態は、免疫が自己と非自己を見分けるための膨大な目印の一覧が、少しずつ解像度を上げているということだ。番号が一つ増えるたびに、これまで「合う血が見つからない」とされてきた誰かが、安全な輸血にたどり着ける可能性が生まれる。今回のMALは、その地道な更新作業が半世紀越しに実を結んだ、一つの到達点だった。

血液型と聞くと、性格占いや「おおよそのマーカー」ぐらいに思われがちだ。しかし実態は、赤血球の表面に並ぶ数百個の分子と、それに反応する免疫の応答が織りなす「一人ひとりのIDカード」に近い。ABOやRhはその一部にすぎない。

今回の発見の面白さは、遺伝的にAnWj陰性の人だけでなく、がんや自己免疫疾患で後天的にAnWj抗体を持ってしまう人まで含めて分子レベルで腑分けできるようになった点にあると筆者は見ている。半世紀前の1972年に発見された抗原が、2024年に遺伝子と結び付き、2026年に実臨床の輸血現場まで届き始めた。科学の「わからない」を消してゆく歩幅は、依然として一世代ぶんの時間を要する。次の47番目、48番目、49番目に迫る発見も、きっとまた誰かの20年をかけて解かれていくのだろう。