膝の軟骨が薬で再生!? スタンフォードが止めた老化酵素15-PGDHの正体

シルミー

はかせ、膝の軟骨ってもう生えてこないって本当?

はかせ

その常識がひっくり返るかもしれないんです。米スタンフォード大学のチームが、老化酵素を止めるだけで年老いたマウスの軟骨を分厚く再生させたと、Science誌で発表したんですよ

関節炎は痛み止めと最終手段の人工関節置換しか道がなかった。研究チームは「年とともに増える壊し屋」を狙い撃ちすることで、軟骨そのものを若返らせる新しい仕組みを見つけた。ヒトの膝組織でも同じ反応が確認されている。

そもそも、なぜ膝の軟骨は再生しないと思われてきたのか

米国成人の5人に1人を悩ませる変形性関節症

変形性関節症は関節炎の中で最も多いタイプで、米国だけでも成人のおよそ5人に1人が抱えている。関節の表面を覆う軟骨が少しずつすり減り、痛み、こわばり、腫れを引き起こす病気だ。

米国での直接医療費は年間およそ650億ドルにものぼる。日本円にして10兆円規模、世界最大級の自動車メーカーの売上に匹敵する金額が「治せない病気」の対症療法に流れている計算になる。

現状の治療は、消炎鎮痛剤やヒアルロン酸注射といった痛みを和らげる対症療法と、進行した場合の人工関節置換手術がほぼ全てだ。すり減った軟骨を増やしたり、病気の進行そのものを止めたりする薬は、世界のどこにも承認されていない。

軟骨を作る「軟骨細胞」は働かないと思われていた

そもそも人体には3種類の軟骨がある。耳たぶの弾性軟骨、椎間板に多い線維軟骨、そして膝・股関節・肩・足首などをなめらかに動かしている硝子(しょうし)軟骨だ。変形性関節症で減るのは硝子軟骨で、関節の動きには線維軟骨で代用してもうまく機能しない。

困ったことに、硝子軟骨は血管がほとんど通っていない特殊な組織で、傷ついても自然には戻りにくい。これまでの再生医療研究が「硝子軟骨をどう作るか」で行き詰まってきた背景がここにある。培養した細胞を移植する手法でも、戻ってくるのは線維軟骨ばかりで、関節の本来のなめらかさは取り戻せなかった。

そして体の組織が再生するときは、まず幹細胞が分裂し、その後で特定の細胞へと姿を変える、というのが定番のストーリーだった。ところが軟骨では、その幹細胞らしき存在が長年見つかっていない。だから「軟骨は再生しないもの」だというのが、ほぼ常識となっていた。

鍵を握る老化酵素「15-PGDH」の正体

年を取ると約2倍に増える「破壊シグナル」

スタンフォード大学のヘレン・ブラウ博士(微生物学・免疫学)とニディ・ブタニ博士(整形外科学)の研究チームは、まったく別の角度から軟骨を調べた。狙いは「年齢で増えていく酵素」だった。

そこで浮かび上がってきたのが15-PGDHというタンパク質だ。同チームはこれを「ゲロザイム(gerozyme)」、つまり老化を進める酵素と名づけ、加齢で組織機能を落とす一群として2023年に初めて報告していた。今回はその第二章にあたる。

若いマウスと年老いたマウスの軟骨を比べると、15-PGDHの量はおよそ2倍に跳ね上がっていた。さらに膝に怪我をしたマウスでも、無傷のマウスに比べて15-PGDHが約2倍。怪我と老化、両方が同じ酵素を増やす引き金になっていたのだ。

再生の燃料「プロスタグランジンE2」との綱引き

では15-PGDHは何をしているのか。実はこの酵素は、プロスタグランジンE2(PGE2)という小さな分子をどんどん分解している。

PGE2はかつて「炎症と痛みを引き起こす悪役」とされてきた物質だ。だがブラウ博士たちの過去の研究で、正常な範囲のPGE2は筋肉・神経・骨・大腸・肝臓・血液の再生をうしろから押し上げることが分かっていた。問題は量。15-PGDHが増えるとPGE2は壊され、再生スイッチが入らなくなる。蛇口を全開で流しても、出口が詰まれば水は溜まらない、というイメージだ。

15-PGDHを止めると筋肉量と持久力が回復することは、同じチームが先に老化マウスで示している。逆に若いマウスで15-PGDHを人工的に増やすと、筋肉は小さく弱くなる。一つの酵素が、複数の組織で同じ「老化スイッチ」を握っていた。今回の研究は、その射程に軟骨が加わったことを意味する。

つまり、加齢で軟骨が薄くなっていくのは「使い果たすから」ではなく、「再生スイッチを老化酵素が壊し続けているから」だった可能性が高い。だとすれば、15-PGDHにフタをすればいい。研究はそこから一気に動き出した。

マウスとヒト組織で起きた軟骨再生の逆転劇

老化マウスの膝で起きた驚きの厚み回復

研究チームは15-PGDHの働きを止める小分子薬を、年老いたマウスに投与した。腹部に注射して全身に効かせる方法と、膝関節に直接打ち込む方法、どちらも試している。

結果、加齢で薄くなっていた軟骨が関節の表面で分厚く再生した。さらに精密に組成を調べると、新しく作られたのは線維軟骨ではなく硝子軟骨そのもの。関節の動きに必要な「本物」が戻ってきた。

ブタニ博士は「老いたマウスでここまで軟骨が再生するとは予想していなかった。効果は劇的だった」と語っている。これまでに報告された薬や介入では届かなかった規模の再生だという。膝関節の表面が、丸ごと若返ったような厚みを取り戻した格好だ。

ACL損傷モデルで関節炎の発症をブロック

怪我からの保護効果も確かめている。サッカー、バスケットボール、スキーで多発する前十字靭帯(ACL)断裂を模したマウスモデルだ。ヒトの場合、ACLを傷めた人の約半数が15年以内に変形性関節症を発症することが知られている。

マウスに15-PGDH阻害薬を週2回、4週間打ち続けたところ、関節炎の発症が大幅に抑えられた。一方、薬を投与しなかったマウスは4週間で関節炎を起こし、歩き方もぎこちなくなっていた。治療群は怪我をした足にちゃんと体重を乗せて歩けていた。

ブラウ博士は「PGE2は炎症や痛みに関係するとされてきたが、生体内の自然な濃度のわずかな上昇が再生を促すと示せた」とコメントしている。長年悪役扱いされてきた分子の、もう一つの顔が見えた瞬間だった。

細胞レベルで起きていた「若返り」と人工関節置換の未来

軟骨細胞の遺伝子発現を1細胞ずつ調べると、内部で何が起きていたかが見えてくる。軟骨を壊すタイプの細胞は全体の8%から3%に減少。線維軟骨を作るタイプも16%から8%に半減した。代わりに、本物の硝子軟骨を作る細胞が22%から42%へとほぼ倍増していたのだ。

ここで面白いのは、幹細胞がまったく登場しなかった点だ。すでに関節にいた「古びた軟骨細胞」が、遺伝子のスイッチを切り替えて若い頃の仕事をやり直していた。時計の針を手で巻き戻したような現象だと言える。ブタニ博士はこの仕組みを「すでに存在する細胞のプールを狙えるからこそ、臨床応用のインパクトが大きい」と評価している。

研究チームは人工関節置換手術のために摘出されたヒトの膝軟骨にも、同じ薬を1週間振りかけてみた。すると、軟骨を分解する遺伝子の働きが下がり、新しい硝子軟骨を作り始めた。動物だけでなく、ヒトの組織でも同じスイッチが入ったわけだ。

同チームの15-PGDH阻害薬は、加齢による筋力低下を対象にしたフェーズ1臨床試験がすでに進行中で、健康な人での安全性も確認されている。研究成果はスタンフォード大学からスピンアウトしたバイオベンチャーEpirium Bioに技術導出済みで、軟骨を対象にした臨床試験の立ち上げが視野に入る。

もちろん、マウスとヒト組織で効いたから人体でも同じ効果が出るとは限らない。ACL断裂のように怪我から数週間が勝負のケースと、何十年もかけて進む変形性関節症では、薬を効かせるタイミングも投与経路も変わってくる可能性がある。それでも「軟骨は減るだけの組織」という前提が崩れた意味は大きい。膝が痛くなったら「手術で関節を入れ替える」のではなく「飲み薬で軟骨を増やす」時代が、思ったより近くまで来ているのかもしれない。

シルミー

関節を入れ替えなくていい未来、早く来てほしいなあ!

世界中で増え続ける高齢者にとって、人工関節を回避できる薬は救いだ。ACL断裂後の若いアスリートにも恩恵が大きい。15-PGDHを止めるだけで筋肉も骨も神経も若返ったマウスの結果を踏まえれば、軟骨の物語はその第二幕にすぎないのだろう。