やせ薬で話題のGLP-1薬、心臓の細い血管をゆるめる仕組みをネズミで確認

編集・パクト

心筋梗塞で運ばれ、カテーテル治療を受けて「血管は開きました」と言われる。だが、心臓の奥では、まだ血が届いていないことがある——。

太い血管を開いても救われない、この「見えない詰まり」に、意外な薬が光を当てた。痩せる薬として話題のGLP-1薬だ。

英ブリストル大学とロンドン大学ユニバーシティ・カレッジ(UCL)のチームが、GLP-1が心臓の細い血管を「ゆるめて」開く仕組みを、ラットとマウスの実験で突き止めた。

しかも、そこには「脳-腸-心」という、体をまたいだ連絡網が関わっていた。ただし、これはまだ動物の中の物語だ。

心筋梗塞の「見えない詰まり」

本管を直しても、路地が詰まっている

心筋梗塞は、心臓を養う冠動脈という太い血管が、血の塊で詰まる病気だ。血液が届かなくなった心筋は、酸素不足に陥る。

治療の基本は、カテーテルという細い管を通し、ステントで詰まった血管を広げて、血流を再開させることだ。

ところが、ここに厄介な問題がある。太い血管を開通させても、その先の心筋に血流が戻らないことがあるのだ。これを「ノーリフロー現象」と呼ぶ。

原因は、太い血管の先にある毛細血管が、目詰まりを起こすことにある。本管を直しても、路地が詰まっていれば、酸素は末端の心筋まで届かない。

細い血管の詰まりは命に関わる

このノーリフロー現象は、決して珍しいものではない。

論文が引くメタ解析では、心筋梗塞のあとに細い血管の閉塞が1%増えるごとに、1年以内に亡くなるリスクが14%、心不全で再入院するリスクが11%高まっていた。

血管を締める、小さな細胞

毛細血管に巻きつく「輪ゴム」

では、なぜ細い血管が詰まるのか。原因の一つが、毛細血管に巻きついた、ある小さな細胞だ。「ペリサイト(周皮細胞)」と呼ばれる。

ペリサイトは、毛細血管の外側に、蔦のように張り付いている。そして、自ら縮んだり緩んだりすることで、血管の太さを調節する。

いわば、毛細血管に巻きついた輪ゴムのようなものだ。締まれば血が止まり、緩めば流れる。

この細胞の働きを研究してきたのが、共著者でUCLのデビッド・アトウェル教授だ。教授は、脳の毛細血管の血流が、このペリサイトによって調節されていることを、以前に示していた。

そして、心臓が虚血、つまり血が届かない状態に陥ると、ペリサイトは収縮して、毛細血管を締め付けてしまう。この締め付けが、ノーリフロー現象の一因になっていると考えられている。

血管の詰まりというと血栓ばかりを想像するが、血管を取り巻く細胞自身が締め付けることでも、血流は止まりうるのだ。

締め付けを、ゆるめる鍵

ならば、この締め付けをゆるめられれば、細い血管を開けるはずだ。その鍵となるのが、ペリサイトの表面にある「KATPチャネル」という、カリウムの通り道だった。

このチャネルは、細胞のエネルギー状態を感知して開閉する、いわば省エネスイッチのような存在だ。エネルギーが不足すると開いて、収縮していた細胞を緩める働きがある。

このスイッチを開けば、ペリサイトが緩み、毛細血管が開く。問題は、どうやってこのスイッチを、狙って開くかだった。

そして、その答えが、意外な薬にあったのである。

痩せる薬が、心臓を助ける仕組み

GLP-1薬という、意外な主役

その意外な主役が、GLP-1薬だ。GLP-1は、もともと食事をすると腸から分泌されるホルモンで、血糖を下げ、食欲を抑える働きがある。

この作用を利用した薬が、糖尿病や肥満の治療薬として、世界的に普及している。セマグルチドのように「痩せる薬」として話題の薬もある。

ただし今回の実験で使われたのは、同じ種類の薬の「エキセンディン4(エキセナチド)」で、セマグルチドそのものは使われていない。

もともとは糖尿病の薬だが、大規模な臨床試験で、血糖を下げる以上の効果があることがわかってきた。心臓や血管を守る効果だ。

GLP-1薬を使った患者では、心臓の重大な病気が減ることが、以前から知られていた。だが、なぜ心臓を守るのか、その詳しい仕組みは謎だった。

今回の研究は、その謎の一端を明らかにした。GLP-1は、痩せ薬という顔の裏に、心臓を守るもう一つの顔を持っていたのである。

脳-腸-心をつなぐ、遠隔応援システム

ラットの心臓で冠動脈を45分ふさいでから血流を戻すと、細い血管が詰まった割合は11.6%から73.9%に増えた。

ところが、あらかじめ脚などに短い虚血を起こしておく「遠隔虚血プレコンディショニング」をすると、詰まりは30.7%に抑えられた。

研究チームは、この効果の担い手がGLP-1だと考えた。GLP-1が心臓のペリサイトにあるGLP-1受容体を刺激し、KATPチャネルを開かせる。

すると、収縮していたペリサイトが緩み、締め付けられていた毛細血管が開く。

さらに面白いのが、そこに至る経路だ。脚など体の別の場所が短い虚血のストレスを受けると、その信号が迷走神経という自律神経を通じて腸に伝わり、腸からGLP-1が分泌される。

そのGLP-1が血流に乗って心臓に届き、細い血管をゆるめる。「脳(自律神経)から腸(ホルモン分泌)、そして心臓(血管拡張)へ」という、体をまたいだ連絡網だ。

既にある薬を、新しく使う

ゼロから作らず、別の使い道を見つける

この発見の大きな価値は、GLP-1薬が、すでに世界中で使われている薬だという点にある。新しい薬をゼロから開発するには、10年以上の歳月と、莫大な費用がかかる。

だが、すでにある薬の新しい使い道を見つけられれば、安全性のデータも蓄積済みで、開発の時間とコストを大幅に減らせる。

これを「ドラッグリポジショニング」と呼ぶ。

過去にも、狭心症の薬がED治療薬に転用された例など、有名な成功例がある。

心筋梗塞の現場で、どう使うか

論文は、GLP-1受容体を狙う薬で心臓を守るのは有望な治療の方向だとしている。ただし、マウスの心筋梗塞の実験では、薬は冠動脈をふさぐ30分前に投与された。

カテーテル治療で血流を戻すときに投与して効くかどうかは、まだ試されていない。

一方で、遠隔虚血プレコンディショニングそのものは、大規模なヒトの臨床試験(ERICCAやRIPHeart)で効果が出なかった。

論文は、試験の患者の多くが、自律神経の伝わりを抑える麻酔薬プロポフォールを使っていたためではないかと考察している。

論文自身、この処置を心臓を守る方法として勧めるものではないと明記している。自律神経を経由せず、GLP-1の働きを薬で直接起こすほうが現実的というのが、研究の含意だ。

まだ「動物の中の物語」である

ヒトでの検証は、これから

ここで、慎重に伝えたいことがある。今回の成果は、あくまでラットとマウスを使った基礎研究の段階だ。示されたのは「仕組み」であり、ヒトでの効果や安全性は、まだ確認されていない。

マウスとヒトでは、心臓の大きさも、心拍数も、薬の効き方も大きく異なる。

実用化までには、いくつもの関門がある。より詳しい動物実験での再現性の確認、ヒトでの安全性を確かめる試験、そして実際の患者を対象にした効果の検証。

その一つひとつを、着実に越えていく必要がある。明るいニュースほど「もう治療法ができた」と早合点しがちだが、今回はまだ、体の中にこんな仕組みがあった、という発見の段階なのだ。