運動で老いた筋肉が立ち直る仕組みの一部、ハエとマウスで見えてきた

編集・パクト

米科学アカデミー紀要『PNAS』2025年第122巻48号に載った研究が、運動が老いた筋肉を立て直す仕組みの一つを、ショウジョウバエとマウス、培養した筋肉の細胞を使って示した。

人を対象にした試験ではない。シンガポールのDuke-NUS医科大学院を中心に、シンガポール総合病院と英カーディフ大学が加わったチームの成果だ。

そもそも、なぜ筋肉は歳とともに衰えるのか

筋肉は毎日”作って壊して”を繰り返している

筋肉の中では、絶えず古くなったタンパク質が壊され、新しいタンパク質が作られている。この二つのペースが釣り合っている限り、筋肉は健康に保たれる。

「作る」ほうの中心的な調節役が、mTORC1と呼ばれるタンパク質の複合体だ。mTORC1はタンパク質の合成を進める一方で、傷んだ部品を分解して再利用するオートファジー(自食作用)を抑える。

論文は、この合成とオートファジーの釣り合いが、とくに老化した筋肉を保つうえで欠かせないとしている。

歳を取ると”作る”側だけが暴走する

加齢が進むと、この mTORC1 のブレーキが効かなくなる。合成の号令ばかりが鳴り続け、傷んだ古い部品を分解して片づける作業が追いつかなくなる。

その結果、細胞のなかには傷んだタンパク質が溜まっていく。今回の論文でも、老いたハエの筋肉では、ユビキチンという目印の付いたタンパク質の凝集物が増えていた。

状態	DEAF1	mTORC1	掃除(オートファジー)	筋力
若い筋肉	低い	必要時のみ稼働	十分に働く	維持
老いた筋肉	上昇	過剰稼働	止まりがち	低下
運動した老いた筋肉	下がる	均衡に戻る	再稼働	マウスでは測っていない

鍵を握るDEAF1という転写因子

若い頃は静かにしている遺伝子

DEAF1は転写因子、つまりほかの遺伝子の働きを強めたり弱めたりするタンパク質の遺伝子だ。

もともと筋肉の幹細胞の調節役として知られていたが、今回、筋肉の細胞そのものにもあることが確かめられた。ハエの実験では、若い筋肉はDEAF1を増やしても影響を受けにくかった。

ところが年を取ると、筋肉のなかでDEAF1が増える。DEAF1はmTORという遺伝子のプロモーター(転写の開始点の近くにある調節領域)に直接結合し、その転写を高める。

mTORが増えるとmTORC1の働きが強まり、タンパク質の合成が増えすぎ、オートファジーが落ちる。

論文はDEAF1を、老化した筋肉でmTORC1を活発にさせる主要な上流の因子と位置づけている。

抑え役のFOXOが加齢で弱まる

DEAF1を抑えているのは、FOXOと呼ばれる転写因子のグループ(FOXO1とFOXO3)だ。

チームの以前の研究で、FOXO1とFOXO3がDEAF1遺伝子のプロモーターに結合して、その転写を抑えることが分かっていた。

しかし論文によると、FOXOの働きは年とともに抑えられていく。するとDEAF1の歯止めが外れ、mTORC1の働きすぎにつながる、というのが著者らの考えだ。

培養した筋肉の細胞でFOXO1やFOXO3を減らすと、mTORC1の活性が上がり、タンパク質の凝集物や細胞老化の目印(p16、p21)も増えた。

ハエとマウスで確かめたこと

チームはまず、ショウジョウバエの筋肉でDEAF1を人為的に増やした。生後1〜3週では変化がなかったが、老齢にあたる6週では、容器の壁を登る力(筋肉の衰えの目安)の低下がさらに悪化した。

逆にDEAF1を減らすと、6週でも登る力と筋肉の形が保たれた。

次に、生後26か月を超える高齢のマウスで、FOXOを働かせる化合物を筋肉に注射したり、ウイルスベクターでDEAF1を減らしたりした。

するとmTORの量とmTORC1の活性が下がり、オートファジーが増え、細胞老化の目印も減った。

ハエと哺乳類(マウスと培養細胞)で同じ向きの結果が出たことから、著者らは、この仕組みが進化の上で保たれていると考えている。

ただし、マウスの実験で調べたのは筋肉のなかの分子や組織の変化だ。

論文の本文と補足資料には、マウスの筋力を測った結果は示されていない(Duke-NUSの発表は両方の動物で筋力が改善したと書いているが、筋力の目安を測ったのはハエだけだ)。

人の筋肉で同じことが起きているかも、まだ調べられていない。

運動がDEAF1を下げる仕組み(マウス)

では、運動はどう関わるのか。

Duke-NUSがん・幹細胞生物学プログラムのTang Hong-Wen助教授(論文の責任著者)らは、高齢のマウスにトレッドミル(ベルトの上を走る装置)と回し車で運動させた。

トレッドミルは5日間の慣らしのあと、分速12メートル・1日60分を3週間続けた。

運動したマウスの筋肉では、運動しなかったマウスに比べてDEAF1が減り、mTORの量とmTORC1の活性も下がっていた。

運動したマウスの筋肉では、タンパク質の合成が落ち着き、オートファジーが増え、細胞老化の目印も減った。

一方、FOXOの阻害薬(AS1842856)を使ったり、ウイルスベクターでFOXO1やFOXO3を減らしたり、DEAF1を増やしたりすると、こうした運動の効果は消えた。

論文は、FOXOがDEAF1を下げる流れが、運動がmTORの働きを抑えるのに欠かせないと結論づけている。

ただし、運動とmTORC1の関係は単純ではない。論文によると、短時間の運動や筋力トレーニングは、一時的にmTORC1を活発にして筋肉のタンパク質合成を促す。

今回の結果は、長く続けた運動がmTORC1を抑える側に働くことを説明するものだ。

Tang助教授は発表で、運動がDEAF1を下げるタンパク質を活性化し、老いた筋肉が傷んだタンパク質を片づけて正しく作り直すのを助けると述べている。

第一著者の一人で研究助手のPriscillia Choy Sze Mun氏は、運動は筋肉に片づけとリセットを促すものだと表現している。

論文の考察によると、老化した筋肉では、もともと傷んだタンパク質や細胞小器官を片づける力が落ちている。

そこにmTORC1の働きすぎが重なると、オートファジーがさらに抑えられ、傷んだものが溜まりやすくなる。著者らは、この悪循環が筋肉の衰えを進めると考えている。

運動できない人にも希望はあるか

運動だけでは足りない場合も

ただし研究チームは、DEAF1がとても多くなった筋肉や、FOXOの働きが大きく落ちた筋肉では、運動だけでは修復の力を十分に取り戻せないかもしれないとしている。

発表は、これが、高齢者のあいだで運動の効果に差が出る理由の説明になるかもしれないと述べている。

マウスでFOXOを止めたりDEAF1を増やしたりすると運動の効果が消えたという結果は、この見方と合う。

手術後・がん治療中の患者に届く可能性

Duke-NUSの発表によると、この発見は、手術や病気から回復している人や、がんなどの慢性疾患を抱える人にも役立つ可能性がある。

こうした人は、体を十分に動かせないことが多い。

論文は、FOXO・DEAF1・mTORC1の流れを狙えば、加齢による筋肉の衰え(サルコペニア)の治療につながる可能性があるとしている。

研究者らは、DEAF1を標的にすることで、運動の効果の一部を分子のレベルで再現できるかもしれないと述べている。

ただし人での試験は行われていない。マウスでは、FOXOを働かせる研究用の化合物LOM612を、2日おきに20日間、筋肉に注射してDEAF1を下げた。

また著者ら自身、高齢マウスでFOXOを抑えると筋肉の働きが良くなったという逆向きの報告(Pennimanら)もあると書き、FOXOの働きは状況によって変わると注意している。

研究はシンガポール教育省やDiana Koh Innovative Cancer Research Awardなどの支援を受けた。